Come scoprire i regolatori
microgliali di stati patologici
ROBERTO
COLONNA
NOTE E NOTIZIE - Anno XIX – 01 ottobre
2022.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui
argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Si moltiplicano quotidianamente gli studi che
indagano la fisiopatologia della microglia e, dall’insieme dei risultati della
ricerca degli anni recenti, sta emergendo per queste cellule un ruolo di
operatori-chiave nelle malattie neurologiche. La conoscenza dei meccanismi
sottostanti questo ruolo è ancora molto lacunosa e scarsamente definita,
pertanto uno studio condotto da Mina Dräger e colleghi coordinati da Martin
Kampmann, che ha mirato a stabilire le conseguenze funzionali delle perturbazioni
genetiche nella microglia derivata da cellule staminali umane pluripotenti
indotte (human iPSC), appare di notevole interesse.
Gli autori dello studio hanno presentato una piattaforma
di screening per elucidare in modo sistematico le perturbazioni genetiche
della microglia derivata da iPSC umane. Tale piattaforma si è dimostrata in
grado di scoprire in modo sistematico i regolatori degli stati della
microglia, consentendo la loro caratterizzazione funzionale e l’individuazione
di specifici target terapeutici.
(Dräger N. M.,
et al., A CRISPRi/a platform in human iPSC-derived microglia
uncovers regulators of disease states. Nature Neuroscience 25, 1149-1162,
2022 – Epub ahead of print doi:
10.1038/s41593-022-01131-4, 2022).
La provenienza degli autori è la seguente: Institute for Neurodegenerative Disease,
University of California at San Francisco, San Francisco, CA (USA); Department
of Biochemistry and Biophysics, University of California at San Francisco, San
Francisco, CA (USA); Medical Scientist Training Program, University of
California at San Francisco, San Francisco, CA (USA); Biomedical Sciences
Graduate Program, University of California at San Francisco, San Francisco, CA
(USA); Department of Computer Science, University of Illinois at
Urbana-Champaign, Urbana, Illinois (USA); Gladstone Institute of Neurological
Disease, San Francisco, CA (USA); Center for Alzheimer’s and Related Dementias,
National Institutes of Health (NIH), Bethesda, Maryland (USA).
Le cellule della microglia rappresentano un abbondante costituente
cellulare, unico nel suo genere, del sistema nervoso centrale (SNC). Originando
dai primitivi precursori mieloidi del sacco vitellino embrionario, popolano l’encefalo
prima della chiusura evolutiva della barriera emato-encefalica (BBB, da blood
brain barrier). Nel cervello adulto sono distribuite nelle varie regioni ad
una densità di circa 6.000-8.000 cellule per mm3; costituiscono dal
5% al 15% di tutti gli elementi cellulari con alcune variazioni tipiche per
regione e specie animale. In generale, sono descritte come il principale
costituente del sistema immune innato del cervello che risponde a qualsiasi
noxa patologica. Più di recente sono state scoperte funzioni della microglia
che sembrano essere rilevanti per la fisiologia del cervello e che, in senso
stretto, non sono in rapporto con la risposta immunologica, cioè ruoli
della microglia indipendenti da quello immunitario.
Sono rilevanti e ancora oggetto di studio: 1) la sorveglianza delle
funzioni cerebrali da parte della microglia ramificata; 2) i meccanismi di
regolazione della motilità microgliale, del rigonfiamento e del riarrangiamento
del citoscheletro; 3) i rapporti con la segnalazione purinergica; 4) il
contributo della microglia alla formazione delle sinapsi e alla connettività
neuronica; 5) i fattori rilasciati dalla microglia; 6) la microglia durante lo
sviluppo.
Oggi alla microglia è riconosciuto il ruolo di pivotal
cells che permanentemente controllano lo stato dell’attività cerebrale e, a
questo fine, presentano le seguenti caratteristiche: a) sono distribuite in
tutte le regioni cerebrali; b) sono fornite di una vasta gamma di recettori per
neurotrasmettitori, fattori di crescita e citochine, per monitorare
efficacemente la diversità dell’attività neurale durante lo sviluppo e nell’individuo
adulto; c) l’attivazione dei loro recettori avviene rapidamente e si traduce in
cambiamenti drastici delle funzioni del cervello.
Su questa base sono state definite le funzioni accertate e ipotetiche
della microglia, per le quali si rimanda alle trattazioni specialistiche[1].
Martin Kampmann, Mina Dräger
e colleghi hanno messo a punto un protocollo efficiente della durata di 8
giorni per la generazione di cellule simil-microgliali basato sull’espressione
inducibile di 6 fattori di trascrizione. I ricercatori hanno stabilito l’interferenza
CRISPR inducibile e l’attivazione in questo sistema, e hanno condotto tre screens
o filtri sull’obiettivo del druggable genome. Si ricorda che il druggable
genome è un set costituito nell’uomo da circa 3000 geni codificanti
proteine, che si ritiene possano essere modulati con piccole molecole impiegate
come farmaci sperimentali.
Questi tre filtri hanno rivelato geni controllanti la sopravvivenza
della microglia, la sua attivazione e il processo di fagocitosi,
inclusi geni associati alla neurodegenerazione.
Uno screen col sequenziamento di RNA da singola cellula come readout
ha rivelato che queste cellule microgliali adottano uno spettro di stati rispecchianti
quelli osservati nei cervelli umani e le ha identificate quali regolatrici
di questi stati.
Uno stato associato a patologia, caratterizzato dall’espressione di osteopontina
(SPP1), è stato selettivamente esaurito dall’inibizione di CSF1R (colony
stimulating factor-1).
Dunque, la piattaforma di Mina Dräger e colleghi è in grado di individuare
in modo sistematico i regolatori degli stati patologici della
microglia, consentendo di caratterizzarli funzionalmente e di individuare
gli specifici bersagli terapeutici.
L’autore della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e
invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE”
del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Roberto Colonna
BM&L-01 ottobre 2022
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